國自然基金在醫(yī)學(xué)科研領(lǐng)域始終發(fā)揮著關(guān)鍵的引領(lǐng)作用，其資金投向不僅精準(zhǔn)捕捉了醫(yī)學(xué)研究的最新趨勢，還為科研工作者指明了探索的路徑與方向。
圖1：2023國自然中標(biāo)情況
在2025年國家自然科學(xué)基金醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向中，腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的交叉研究備受矚目。深入探究TME中免疫細(xì)胞的浸潤、激活以及免疫檢查點(diǎn)分子的調(diào)控機(jī)制，對于揭示腫瘤免疫逃逸的奧秘和開發(fā)新型免疫治療策略具有重要意義。
其中，泛素化和去泛素化修飾作為關(guān)鍵的蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程，不僅影響免疫細(xì)胞的功能和命運(yùn)，還精細(xì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長、凋亡和免疫原性。因此，聚焦于免疫與泛素化的研究，不僅契合國自然的熱點(diǎn)方向，更有望為腫瘤免疫治療提供創(chuàng)新的理論基礎(chǔ)和潛在的治療靶點(diǎn)。
泛素化作為關(guān)鍵的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，不僅參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)等基礎(chǔ)生命活動(dòng)，更通過動(dòng)態(tài)修飾網(wǎng)絡(luò)精準(zhǔn)調(diào)控免疫信號通路的激活與終止。泛素化系統(tǒng)通過靶向降解關(guān)鍵調(diào)控因子，在先天免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中構(gòu)筑起多層次的防御屏障。
2024年7月25日，《Molecular Cancer》（IF=27.7）上發(fā)表了題為“Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches”的綜述，研究者指出腫瘤與周圍的微環(huán)境密切相關(guān)，泛素化在調(diào)節(jié)TME中的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要作用，主要刺激抗腫瘤免疫，調(diào)節(jié)腫瘤與成纖維細(xì)胞（CAFs）的相互作用以及免疫檢查點(diǎn)，并列舉了一些備受關(guān)注腫瘤免疫通路。
例如：泛素編輯酶A20在人基底樣基底細(xì)胞中，可通過增強(qiáng)Snail1的多聚泛素化來放大TGF-β1誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），敲低A20能減少小鼠異種移植瘤和原位乳腺癌模型中的癌癥轉(zhuǎn)移；E3泛素連接酶SPOP蛋白介導(dǎo)PD-L1降解，CDK4/6通過抑制SPOP的磷酸化來提高PD-L1蛋白水平，CDK4/6 抑制劑與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用，可在小鼠腫瘤模型中減小腫瘤體積并提高生存率。
圖2：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)節(jié)腫瘤免疫1
接下來讓我們看看，最新研究成果中揭示了泛素化在炎癥研究中的哪些新機(jī)制呢？
表1：泛素化修飾——炎癥方向前沿文獻(xiàn)列表（下滑到最后可獲取全部參考文獻(xiàn)原文）
2024年6月21日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系暨中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心姜明紅、曹雪濤團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》（IF=14.3）在線發(fā)表了題為“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”的研究成果。該研究通過篩選調(diào)節(jié)內(nèi)溶酶體酸化的103個(gè)E3泛素連接酶，首次揭示了E3泛素連接酶RNF13通過K48多聚泛素化修飾并降解溶酶體蛋白LAMP-1來抑制溶酶體酸化成熟過程，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)體Toll樣受體（TLR）介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)。該機(jī)制也可能涉及自身免疫病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程，這為靶向胞內(nèi)TLRs治療炎性疾病提供了潛在靶點(diǎn)。
Toll樣受體（TLRs）是免疫系統(tǒng)中識別病原體和損傷信號的關(guān)鍵受體，其激活對宿主防御至關(guān)重要，但過度激活會導(dǎo)致炎癥和自身免疫疾?。粌?nèi)質(zhì)網(wǎng)-溶酶體系統(tǒng)的成熟和酸化對TLRs的激活和信號傳導(dǎo)至關(guān)重要，而泛素化修飾在調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)降解和功能中起著關(guān)鍵作用。
圖3：研究思路總結(jié)2
研究發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶RNF13通過促進(jìn)LAMP-1的泛素化降解，抑制溶酶體酸化和成熟，從而增強(qiáng)內(nèi)體TLRs信號通路引發(fā)的炎癥反應(yīng)。這一機(jī)制揭示了RNF13在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，為開發(fā)針對炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療方法提供了新靶點(diǎn)。
2024年8月8日，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院張衛(wèi)東教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)交叉科學(xué)研究院劉三宏研究員團(tuán)隊(duì)在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在線發(fā)表了題為“Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22”的研究成果。該研究通過篩選發(fā)現(xiàn)去甲基澤蘭甾醇（Dem）直接與去泛素化酶USP22結(jié)合并促使其降解，從而增加PD-L1的泛素化和降解，最終增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。聯(lián)合使用Dem和CTLA4抗體可進(jìn)一步提高抗腫瘤療效，為結(jié)直腸癌的免疫治療提供了新的策略和潛在藥物。
PD-L1是重要的免疫檢查點(diǎn)分子，其與PD-1的相互作用可使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，而抗體療法存在局限性。小分子藥物因其優(yōu)勢成為研究熱點(diǎn)。USP22作為PD-L1的去泛素化酶，在多種癌癥中高表達(dá)，與患者預(yù)后不良相關(guān)，是潛在的免疫治療靶點(diǎn)。去甲基澤蘭甾醇（Dem）被發(fā)現(xiàn)可顯著下調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，為免疫治療提供了新的潛在選擇。
去甲基澤蘭甾醇（Dem）通過結(jié)合并降解USP22，增加PD-L1的泛素化和蛋白酶體途徑降解，增強(qiáng)T 細(xì)胞活性，抑制腫瘤生長，是一種有潛力的增強(qiáng)結(jié)直腸癌免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的化合物，為結(jié)直腸癌治療提供了新的思路和潛在藥物。
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參考文獻(xiàn)（下拉獲取文獻(xiàn)原文）：
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2. Liu, W., Wang, Y., Liu, S., Zhang, X., Cao, X., & Jiang, M. (2024). E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 11(32), e2309560. https://doi.org/10.1002/advs.202309560
3. Zhang, Y., Huang, Y., Yu, D., Xu, M., Hu, H., Zhang, Q., Cai, M., Geng, X., Zhang, H., Xia, J., Guo, M., Lu, D., Xu, H., Li, L., Zhang, X., Wang, Q., Liu, S., & Zhang, W. (2024). Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22. Acta pharmaceutica Sinica. B, 14(10), 4312–4328. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.08.004
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