風(fēng)濕免疫性疾病是一組與免疫相關(guān)，多器官受累，以自身免疫性炎癥為特征的疾病，包括百余種疾病，常見的有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。盡管每一種風(fēng)濕免疫性疾病均以某個(gè)特定器官受損為主，但往往是全身性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且多發(fā)病隱匿。因此，早診早治對(duì)風(fēng)濕病患者意義重大。
蛋白質(zhì)組學(xué)是尋找自身免疫病生物標(biāo)志物的重要方法，其中蛋白質(zhì)翻譯后修飾（Protein translational modifications，PTMs）控制著靶蛋白的功能和穩(wěn)定性、蛋白相互作用和亞細(xì)胞定位等，幾乎參與了所有的生物過程，因而針對(duì)PTMs可以為風(fēng)濕免疫性疾病的個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供一種新思路。
接下來，一起探秘風(fēng)濕免疫疾病中究竟有哪些PTMs在幕后操控？
2024年5月，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病免疫科鐘繼新團(tuán)隊(duì)在Pharmacological Research（IF=9.1）雜志上發(fā)表了題為“Mid1 promotes synovitis in rheumatoid arthritis via ubiquitin-dependent post-translational modification”的研究成果，該研究首次揭示了Mid1通過調(diào)節(jié)泛素依賴的翻譯后修飾在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）滑膜細(xì)胞活化中的關(guān)鍵作用。Mid1屬于TRIM家族，具有E3泛素連接酶活性。利用免疫共沉淀和蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了DPP4是Mid1最重要的候選底物蛋白，Mid1通過K48連接的多聚泛素化促進(jìn)DPP4的降解。最終結(jié)果表明Mid1誘導(dǎo)的DPP4泛素化促進(jìn)了滑膜細(xì)胞的增殖和侵襲，從而加劇了RA中的滑膜炎。案例一：Mid1通過泛素化修飾促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的滑膜炎的機(jī)制[1]
圖1：RA患者滑膜組織中Mid1的表達(dá)顯著升高
2024年4月，北京大學(xué)藥學(xué)院屠鵬飛團(tuán)隊(duì)在European Journal of Pharmacology（IF=4.2）上發(fā)表了題為“Small-molecule targeting PKM2 provides a molecular basis of lactylation-dependent fibroblast-like synoviocytes proliferation inhibition against rheumatoid arthritis”的研究論文。成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）相關(guān)的腫脹和骨損傷中發(fā)揮重要作用，因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)RA治療FLS的新靶點(diǎn)。研究人員通過一系列實(shí)驗(yàn)確定FLS中的丙酮酸激酶M2（PKM2）是抗瘧藥物青蒿素（ART）治療RA的一個(gè)藥理靶點(diǎn)。進(jìn)一步探討了ART與PKM2的相互作用發(fā)現(xiàn)ART通過以變構(gòu)方式靶向p300介導(dǎo)的PKM2乳酸化，對(duì)病理FLS具有顯著的抗增殖作用。案例二：青蒿素靶向PKM2的乳酸化來抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞的異常增殖[2]
圖2：PKM2被確定為天然分子ART的直接細(xì)胞靶點(diǎn)
2023年4月，華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科戴倫治教授團(tuán)隊(duì)在Molecular & Cellular Proteomics（IF=6.1）發(fā)表題為“Integrative Proteomics and N-Glycoproteomics Analyses of Rheumatoid Arthritis Synovium Reveal Immune-Associated Glycopeptides”的文章。該研究首次對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者滑膜組織中的N-糖基化蛋白和N-糖基化修飾位點(diǎn)進(jìn)行描繪。揭示了蛋白質(zhì)糖基化在RA的免疫病理過程中可能起到關(guān)鍵作用，通過N-糖基化與免疫細(xì)胞浸潤的關(guān)系分析，發(fā)現(xiàn)一些特異性N-糖肽與多種免疫細(xì)胞相關(guān)性較強(qiáng)。案例三：滑膜蛋白組學(xué)與糖基化組學(xué)揭示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎免疫相關(guān)糖肽[3]
圖3：RA和OA滑膜組織中N-糖肽組學(xué)分析
2023年3月，空軍軍醫(yī)大學(xué)朱平團(tuán)隊(duì)在Science（IF=44.7）發(fā)表題為“Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity”的研究論文。強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種自身免疫性疾病，可由新抗原引起，破壞人類的免疫耐受。PTMs已被證明是一種改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能以產(chǎn)生新抗原并誘導(dǎo)后續(xù)自身免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機(jī)制。該研究首次發(fā)現(xiàn)并鑒定出一種全新的蛋白PTM—半胱氨酸羧基乙基化修飾，由腸道微生物釋放的代謝物3-HPA誘導(dǎo)的一種體內(nèi)蛋白質(zhì)修飾，羧乙基化修飾的ITGA2B能夠誘導(dǎo)AS產(chǎn)生修飾型新生抗原，發(fā)生特異性自身免疫反應(yīng)。為攻克重大自身免疫病提供了“差異修飾蛋白—修飾型新生抗原”的系統(tǒng)方法策略案例四：首次鑒定半胱氨酸羧乙基化誘發(fā)HLA限制性自身免疫[4]
圖4：半胱氨酸羧乙基化修飾生成新生抗原誘導(dǎo)HLA限制性自身免疫反應(yīng)
2022年10月，廣東省自身免疫性疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)工程研究中心戴勇團(tuán)隊(duì)在Molecular & Cellular Proteomics（IF=6.1)在線發(fā)表了“Global Phosphoproteomics Unveils KinaseRegulated Networks in Systemic Lupus Erythematosus”文章。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，該研究通過將高通量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)與靶向蛋白組學(xué)PRM技術(shù)相結(jié)合，建立了來自大量SLE患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞的磷酸化蛋白質(zhì)組譜，通過表達(dá)模式聚類分析發(fā)現(xiàn)在SLE活動(dòng)期組中幾個(gè)特異性上調(diào)的磷酸化位點(diǎn)，并且白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移通路被富集，結(jié)合PRM驗(yàn)證，揭示了SLE中存在關(guān)鍵的激酶和激酶調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。案例五：磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)揭示系統(tǒng)性紅斑狼瘡激酶調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[5]
圖5：系統(tǒng)性紅斑狼瘡磷酸化修飾蛋白質(zhì)組學(xué)研究概述
翻譯后修飾蛋白組學(xué)在風(fēng)濕免疫疾病研究中扮演著至關(guān)重要的角色。通過鑒定和分析蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，能夠幫助科學(xué)家們揭示自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的新生抗原，發(fā)現(xiàn)潛在的生物標(biāo)志物，并進(jìn)一步探索蛋白修飾之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)。為早期診斷、個(gè)性化治療以及新藥開發(fā)提供了關(guān)鍵信息。 青蓮百奧修飾蛋白組學(xué)產(chǎn)品線升級(jí)，不僅精心打磨了經(jīng)典修飾產(chǎn)品線（如磷酸化、糖基化、泛素化等），同時(shí)開拓了一系列新型修飾產(chǎn)品線（如乳酸化、?；揎?、氧化還原等）?，F(xiàn)憑借先進(jìn)的高分辨率、高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)，積累了豐富的修飾組學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，提供深入的生物信息學(xué)分析報(bào)告，為科研工作的深入探索和成果的有效轉(zhuǎn)化提供強(qiáng)有力的支持。 參考文獻(xiàn)： [1] Lin Liman,Huang Zhiwen,Li Wenjuan et al. Mid1 promotes synovitis in rheumatoid arthritis via ubiquitin-dependent post-translational modification.[J] .Pharmacol Res, 2024, 205: 107224. [2] Wang Yan-Hang,Gao Peng,Wang Yu-Qi et al. Small-molecule targeting PKM2 provides a molecular basis of lactylation-dependent fibroblast-like synoviocytes proliferation inhibition against rheumatoid arthritis.[J] .Eur J Pharmacol, 2024, 972: 176551. [3] Xu Zhiqiang,Liu Yi,He Siyu et al. Integrative Proteomics and N-Glycoproteomics Analyses of Rheumatoid Arthritis Synovium Reveal Immune-Associated Glycopeptides.[J] .Mol Cell Proteomics, 2023, 22: 100540. [4] Yue, Zhai,Liang, Chen,Qian, Zhao et al. Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity.[J] .Science, 2023, 379: 0. [5] Shuhui, Meng,Teng, Li,Tingting, Wang et al. Global Phosphoproteomics Unveils Kinase-Regulated Networks in Systemic Lupus Erythematosus.[J] .Mol Cell Proteomics, 2022, 21: 0.結(jié)論
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